相传，在明代时，驻马店是一个驿站，当时驿站的名字叫“苎麻”，“苎麻”的谐音是驻马；这个驿站里的客栈和马店比较多，后来这个驿站慢慢就被称为驻马店。驻马店是河南省的下辖地级市，位于河南中南部，地处丘陵平原地区。
作为古镇，驻马店始建于明朝天顺年间（1457—1464年），隶属于当时的确山县下隗保；明宪宗成化十年（1474年），崇简王朱见泽就封汝宁，在此建庄并设驿站。由于这里自古交通便利，八方辐辏，官宦过往，商贾云集，驿差穿梭，这是驻马店地名由来的重要原因。
1974年10月，当时的驻马店镇力车厂发掘出明朝一古墓群，其中一墓砖上刻有“明弘治元年河南汝宁府确山县驻马店”字样，证明驻马店这一名称至迟是在明孝宗弘治元年（1488年）约定俗成或确定的。
驻马店是华夏文明的重要发祥地之一，是中华民族的人文始祖盘古创世纪活动的核心区域，是轩辕黄帝夫人嫘祖的故乡，是战国时代的兵器制造中心和蔡氏、金氏、江氏家族的故里。
